Sa mga human challenge trial, kumukuha ng grupo ng malulusog na volunteer at binibigyan ang kalahati ng grupo ng bakuna para sa isang partikular na sakit. Makakatanggap ang natitirang kalahati ng placebo (pekeng gamot na akala nila ay tunay na bakuna). Pagkatapos, sadyang ie-expose ng mga mananaliksik ang buong grupo sa tunay na virus sa laboratoryo sa dosis na sapat para magkaroon silang lahat ng impeksyon. Pagkatapos ma-expose sa virus, kung hindi magkakasakit ang grupong nabakunahan at magkakasakit ang grupong nakatanggap ng placebo, nangangahulugan ito na mabisa ang bakuna.

Naiiba ang mga HCT sa mga mas tradisyonal na pagsubok para sa bakuna, kung saan hinihintay ang mga kalahok sa pananaliksik na ma-expose sa virus sa pamumuhay sa araw-araw sa labas ng laboratoryo.

Isang kagandahan ng human challenge trial ang bilis ng pagkaka-expose sa virus ng mga volunteer. Ibig sabihin nito, mabilis na malalaman ng mga mananaliksik kung mabisa ang bakuna.

Isinasagawa rin ang mga human challenge trial sa mga sitwasyon kung saan kontrolado ng mga mananaliksik ang iba pang salik, kasama na kung kailan ie-expose sa virus ang isang grupo, kung sino ang puwedeng makibahagi sa pagsubok, at kung paano ie-expose ang mga volunteer. Puwede ring mas kaunti ang mga kalahok sa mga ito kumpara sa iba pang pag-aaral para sa gamot.

Dahil kontrolado ang disenyo ng mga human challenge trial, hindi pareho ang paraan ng mga ito sa pagkakahawa ng mga virus ng mga tao sa tunay na mundo, sa labas ng mga laboratoryo.

Kontrobersyal ang mga human challenge trial at marami nang naging diskusyon tungkol sa etika ng pagpapasa sa malulusog na volunteer ng virus na walang lunas at posibleng nakamamatay. Bagama’t nagamit na ang mga human challenge trial para pag-aralan ang mga gamot para sa mga sakit na tulad ng typhoid, cholera, at malaria, may napatunayan nang panggagamot sa mga sakit na iyon na puwedeng makapigil sa paglala ng sakit kung hindi gumana ang bakuna. Sa kaso ng COVID-19, iilan lang ang paraan ng panggagamot, kaya lubha itong mapanganib—kahit malusog, bata pa, at handang makibahagi ang mga volunteer.

Naaprubahan ng mga regulator sa UK ang disenyo at pagsasaalang-alang sa etika ng pagsubok para sa isang human challenge trial sa UK noong Pebrero 17, 2021, na nagbigay-daan sa pagpapatuloy ng pag-aaral at pagsisimula ng pagpapatala ng mga kalahok. Umaasa ang mga siyentista na malalaman sa pag-aaral kung gaano kalalang pagkaka-expose ang kailangan para magkaroon ng impeksyon at kung paano nagbabago ang mga immune response sa paglipas ng panahon.

Idinisenyo ang pag-aaral para sa mga kontroladong sitwasyon sa mga isolation room sa ospital gamit ang isang orihinal na variant ng coronavirus na noong Marso 2020 pa nagsimulang lumaganap, kaya mangangailangan ng karagdagang pananaliksik upang maunawaan nang mas mabuti kung paano gumagana ang mga bakuna sa tunay na mundo at sa mga mas bagong variant.

Dahil batid ng World Health Organization (WHO) na maaaring kailanganing magsagawa ng mga human challenge trial, at habang bumubuo ng mga panggagamot at bakuna para sa COVID-19, naglabas ito ng gabay para sa mga siyentista, doktor, ethicist, at mananaliksik noong Mayo 2020. Sa dokumento ng WHO, may isinasaad na buod ng mga may kinalamang etika, sinusuri kung bakit isinasaalang-alang ang mga pag-aaral, at isinasaad ang walong pamantayan na dapat matugunan ng mga pag-aaral para sa posibilidad na maisaalang-alang. Idinisenyo ang mga pamantayan upang matiyak na may sapat na katuwirang siyentipiko, na naisaalang-alang nang mabuti ang mga panganib at pakinabang, na isinasagawa ang mga pag-aaral nang may gabay at tulong ng mga miyembro ng publiko at mga eksperto at mambabatas, at na inihanda para sa pagsasagawa ng pananaliksik ang mga lugar para sa pag-aaral upang matugunan ang pinakamatataas na pamantayan sa klinikal na proseso at etika, at upang matiyak na pipiliin ang mga kalahok para mapaliit ang posibilidad ng panganib.

Inaabot nang ilang buwan ang pagpaplano ng mga human challenge trial at, kaugnay ng pandaigdigang pandemya, sinasabi ng maraming eksperto na hindi dapat mag-aksaya ng oras sa pagpaplano ng pagsasagawa ng mga ganitong pagsubok. Sa isang inilathalang sulat na para sa US National Institutes of Health, 15 Nobel Laureate at mahigit 100 nangungunang siyentista at mananaliksik ang nag-udyok na maghanda ng mga human challenge trial ng mga bakuna para sa COVID-19. Inayos ang sulat ng isang grupong pang-adbokasiya na nangolekta ng lagda ng volunteer para sa human challenge trial mula sa mahigit 30,000 tao sa mahigit 140 bansa.